AGENTES ANTIMICÓTICOS

Video introductorio sobre los agentes antimicóticos: 

El reino de los hongos y su impacto en los humanos 

Los residentes del reino son muy diversos y comprenden levaduras, mohos, hongos, zetas, los patógenos Aspergillus fumigatus y Candida albicans, y la fuente de la penicilina, Penicillum chrysogenum. Los hongos son eucariotas con paredes celulares únicas que contienen glucanos y quitina y para su erradicación se necesitan diversos métodos diferentes a los que se aplican en el tratamiento de las infecciones bacterianas.

Los antimicóticos en uso clínico común actúan sobre todo en sitios que involucran la pared y la membrana celulares. En esta sección abordaremos  una descripción general de las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad para el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas, mucosas y superficiales. 

Antimicóticos sistémicos: fármacos para el tratamiento de infecciones micóticas invasoras profundas

Anfotericina B

Es una molécula macrólida poliena anfipática o anfotérica con el espectro más amplio de actividad de cualquiera de los fármacos antimicóticos en la actualidad.

Mecanismo de acción: La actividad antimicótica de la anfotericina B depende principalmente de su capacidad para unirse al ergosterol en la membrana de hongos sensibles.

De todas las formulaciones de anfotericina B, la absorción gastrointestinal es insignificante, y la administración intravenosa está indicada para uso sistémico. La azotemia, la insuficiencia hepática y la hemodiálisis no tienen un impacto mensurable en las concentraciones plasmáticas y, muy poca anfotericina B penetra en el líquido cefalorraquídeo, el humor vítreo o el líquido amniótico normal.

Formulaciones 

En la actualidad se comercializan cuatro formulaciones de Anfotericina B:

• 
  Anfotericina B convencional (C-AMB)
• Anfotericina B liposómica (L-AMB)
• Complejo lipídico de anfotericina B (ABLC)
• Dispersión coloidal de Anfotericina B (ABCD)

Comparaciones 

En comparación con la C-AMB, las tres formulaciones lipídicas de anfotericina B parecen reducir el riesgo de lesión renal aguda durante la terapia en un 58%.

La ABCD causa más reacciones relacionadas con la infusión que la C-AMB. Aunque, según los informes, la L-AMB provoca menos reacciones asociadas con la infusión que el ABLC durante la primera dosis, la diferencia depende de si la premedicación se administra y ello varía de forma significativa entre los pacientes.

Actividad antimicótica

La anfotericina B tiene actividad clínica útil contra un amplio espectro de hongos patógenos, incluyendo Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus spp., Penicillium marneffei, Fusarium spp. y Mucorales.  El medicamento no tiene actividad antibacteriana.

Resistencia micótica

• Candida lusitaniae
• Aspergillus terreus 
• Aspergillus nidulans

Usos terapéuticos

• Esofagitis candidósica
• Meningitis causada por occidioides 
• Endoftalmitis micótica 
• Mucormicosis 
• Histoplasmosis 
• Blastomicosis 
• Coccioidomicosis y micosis por Peicillium marneffei 
• Neutropenia profunda

Efectos adversos

Las principales reacciones agudas a las formulaciones de anfotericina B intravenosa son fiebre y escalofríos relacionados con la perfusión. La taquipnea, el estridor respiratorio o la hipotensión moderada también pueden ocurrir, pero el broncoespasmo y la anafilaxia son raros.

La toxicidad es dependiente de la dosis, por lo general transitoria, y es incrementada mediante terapia concurrente con otros agentes nefrotóxicos, como aminoglucósidos o ciclosporina. La anemia hipocrómica y normocítica suele ocurrir durante el tratamiento con C-AMB, al igual que el dolor de cabeza, las náuseas, los vómitos, el malestar general, la pérdida de peso y la flebitis en sitios de infusión periférica son comunes.

Flucitosina

Es una pirimidina fluorada relacionada con fluorouracilo que tiene un papel limitado en el tratamiento de infecciones fúngicas invasivas.

Mecanismo de acción: El fluorouracilo se metaboliza primero en 5FUMP por la enzima UPRTasa. El 5FUMP luego se incorpora al RNA (a través de la síntesis de trifosfato de 5-fluorouridina) o se metaboliza a 5FdUMP, un potente inhibidor de la timidilato sintasa, privando finalmente la síntesis de DNA.

La flucitosina muestra una excelente biodisponibilidad en la administración oral y se absorbe rápido desde el tracto GI. Cerca del 80% de una dosis dada se excreta sin cambios en la orina, en pacientes con función renal disminuida es necesaria la reducción de la dosis y el medicamento también se elimina mediante diálisis peritoneal.

Actividad antimicótica

La flucitosina se usa en la actualidad, principalmente, como un agente coadyuvante con anfotericina B en la fase de inducción de la terapia meningoencefalitis criptococócica y tiene una actividad clínicamente útil contra Cryptoscoccus neoformans, especies del genero Candida y los hongos que causan cromoblastomicosis.

Resistencia micótica

La resistencia a los medicamentos que surge durante el tratamiento (resistencia secundaria) es una causa importante de fracaso terapéutico cuando se usa sólo la flucitosina para la criptococosis y la candidiasis. El mecanismo para esta resistencia puede ser la pérdida de la permeasa necesaria para el transporte de citosina, o la actividad disminuida de la UPRTasa o de la citosina desaminasa.

Usos terapéuticos

La flucitosina se administra por vía oral, 50-150 mg/kg/d, en cuatro dosis divididas a intervalos de 6 h. La dosis debe ajustarse para la función renal disminuida. La flucitosina se usa casi exclusivamente en combinación con anfotericina B para el tratamiento de la meningitis criptococócica.

Efectos adversos

La flucitosina puede deprimir la médula ósea y provocar leucopenia y trombocitopenia. Se han observado otros efectos adversos que incluyen erupción cutánea, náuseas, vómitos, diarrea y enterocolitis grave.

Aquí podrás encontrar información adicional sobre los agentes antimicóticos: https://www.msdmanuals.com/es/professional/enfermedades-infecciosas/hongos/f%C3%A1rmacos-antimic%C3%B3ticos

Imidazoles y triazoles

Los antimicóticos azoles incluyen dos clases amplias, imidazoles y triazoles. 

Medicamentos imidazoles: clotrimazol, miconazol, ketoconazol, econazol, butoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol y el luliconazol.

Medicamentos triazoles: efinaconazol, terconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol y el isavuconazol.

Mecanismo de acción: El principal efecto de los imidazoles y triazoles sobre los hongos es la inhibición de la 14-α-esterol desmetilasa, un CYP microsomico. Por consiguiente, los imidazoles y triazoles alteran la biosíntesis de ergosterol para la membrana citoplasmática y desencadenan la acumulación de 14-α-metilesteroles.

Actividad antimicótica

Los azoles como grupo tienen actividad clínicamente útil contra C. albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, C. neoformans, Blastomyces dermatitidis, H. capsulatum, Coccidioides spp., Paracoccidioides brasiliensis y los hongos de la tiña (los dermatofitos). 

Las especies del genero Aspergillus, Scedosporium apiospermum, Fusarium y Sporothrix Schenkii tienen una susceptibilidad intermedia, mientras que Candida krusei y los agentes de la mucormicosis son más resistentes.

Resistencia micótica

La resistencia de los azoles surge gradualmente durante el tratamiento prolongado con esta clase de fármacos produciendo insuficiencia clínica en los pacientes con infección por VIH muy avanzada y candidosis bucofaríngea o esofágica. Se ha descrito la reducción de la susceptibilidad al fluconazol en Cryptococcus neoformans aislado de pacientes con SIDA en quienes fracasa el tratamiento prolongado.  

Agentes disponibles

Imidazoles y triazoles que inhiben la biosíntesis de ergosterol
Fármaco	Uso terapéutico	Generalidades
Itraconazol	• Aspergilosis invasiva • Blastomicosis • Coccidioidomicosis • Histoplasmosis • Pseudallescheriasis • Esporotricosis • Tiña • Onicomicosis	• Se metaboliza en el hígado • Hepatotóxico • Contraindicado en el embarazo y en mujeres que están considerando embarazarse
Fluconazol	• Candidiasis vaginal, orofaríngea y esofaríngea. • Criptococosis • Coccidioidomicosis • Profilaxis y terapia empírica en huésped inmunocomprometido	• Se absorbe casi por completo en las vias gastrointestinales. • Las concentraciones plasmáticas son esencialmente las mismas ya sea que el medicamento se administre por vía oral o intravenosa • Puede producir nauseas, vómitos, cefalea, exantema, dolor abdominal y diarrea. • Contraindicado durante el embarazo
Voriconazol	• Aspergilosis invasiva • Candidiasis invasiva • Pseudallescheriasis	• La biodisponibilidad oral es del 96% • Amplia distribución en los tejidos • Metabolizado e inhibe los CYP (2C19>2C9>3A4) • El 80% se excreta por la orina • Las alucinaciones transitorias visuales o auditivas son frecuentes después de la primera dosis • Contraindicado en el embarazo
Posaconazol	• Candidiasis orofaríngea • Profilaxis en el huésped inmunocomprometido contra la aspergilosis y la candidiasis	• disponible como una suspensión aroma[1]tizada que contiene 40 mg/mL. • Biodisponibilidad oral potenciada por los alimentos • Medicamentos que ↓ ácido gástrico ↓ exposición a posaconazol • Inhibe CYP3A4 • Puede prolongar el intervalo QTc • Efectos adversos: dolor de cabeza y trastornos gastrointestinales
Isavuconazol (profármaco de isavuconazonio)	• Aspergilosis invasiva • Mucormicosis	• Está disponible en formulaciones intravenosas tanto orales como sin ciclodextrina • La biodisponibilidad oral es del 98% • Sustrato e inhibidor de CYP3A4 • Por lo general se tolera bien.

Equinocandinas

Tres equinocandinas están aprobadas para uso clínico: la caspofungina, la anidulafungina y la micafungina. Todas actúan a través del mismo mecanismo, pero difieren en las propiedades farmacológicas. Los hongos que son susceptibles a las equinocandinas incluyen Candida y Aspergillus spp.

Mecanismo de acción: Las equinocandinas inhiben la síntesis de 1,3-β-d-glucano, que es un componente esencial de la pared celular de los hongos y se requiere para la integridad celular

Actividad antimicótica

Las equinocandinas exhiben actividad fungicida contra especies de Candida. Por el contrario, son fungistáticos contra especies de Aspergillus. 

Resistencia micótica

La resistencia a la equinocandina ha surgido como un problema clínico y el resultado de mutaciones que conducen a sustituciones de aminoácidos en las subunidades Fks de la glucano sintasa. 

Agentes disponibles

Equinocandinas: Inhiben la síntesis de -1,3-β d-glucano e n la pared celular fúngica
Fármaco	Uso terapéutico	Generalidades
Caspofungina	• Candidiasis invasiva • Terapia empírica en el huésped inmunocomprometido	• Se excreta por la orina y las heces. • Es muy bien tolerada por los pacientes. • Se administra por vía intravenosa una vez al día.
Micafungina	• Candidiasis invasiva • Profilaxis en el huésped inmunocomprometido	• Pequeñas cantidades del fármaco son metabolizadas en el hígado • No se requiere la reducción de la dosis de micafungina en insuficiencia hepática moderada. • Se administra por vía intravenosa como una dosis diaria de 100 mg durante 1 h para adultos
Anidulafungina	• Candidiasis invasiva	• Es eliminada del organismo mediante degradación química lenta. • No ocurre metabolismo hepático ni excreción renal, por lo que no es necesario ajustar las dosis. • Se administra diariamente como una dosis de carga de 200 mg seguida de 100 mg al día

Otros agentes antimicóticos sistémicos

Griseofulvina

La griseofulvina es un agente antimicótico fungistático administrado por vía oral. Este inhibe la función de los microtúbulos y, por tanto, interrumpe el ensamblaje del huso mitótico, lo que altera la división de las células fúngicas.

La administración oral produce concentraciones plasmáticas, y se ha demostrado mejor absorción cuando el fármaco se toma con comidas grasosas. 

Actividad antimicótica

La griseofulvina es fungistática in vitro para varias especies de los dermatofitos Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton. El fármaco no tiene efecto en otros hongos o las bacterias.

Usos terapéuticos

• Enfermedad micótica de la piel, el cabello y las uñas debido a Microsporum, Trichophyton o Epidermophyton.
• Fármaco de elección para la tiña del cabello en los niños.
• Tiña de la cabeza causada por Microsporum canis, Microsporum audouinii, Trichophyton schoenleinii y Trichophyton verrucosum.

Efectos adversos

La incidencia de reacciones graves es muy baja, pero los pacientes pueden presentar dolor de cabeza, manifestaciones gastrointestinales y del sistema nervioso, y aumento de los efectos del alcohol. 

Los efectos hematológicos incluyen la leucopenia, la neutropenia, la basofilia punteada y la monocitosis; estos a menudo desaparecen a pesar de la terapia continua. 

Los efectos renales comunes incluyen la albuminuria y la cilindruria sin evidencia de insuficiencia renal. 

Las reacciones que involucran la piel son la urticaria fría y cálida, la fotosensibilidad, el liquen plano, eritema, las erupciones, eritema multiforme y erupciones vesiculares y morbiliformes

Terbinafina

Es una alilamina sintética, que inhibe la escualeno epoxidasa fúngica y, por tanto, reduce la biosíntesis de ergosterol.

La terbinafina se absorbe bien, pero la biodisponibilidad es de alrededor de 40% debido al metabolismo de primer paso en el hígado. El medicamento se acumula en la piel, las uñas y la grasa.

No se recomienda en pacientes con azotemia marcada o insuficiencia hepática.

Usos terapeuticos

La terbinafina, administrada como una tableta de 250 mg al día en adultos, es algo es efectiva para la onicomicosis en las uñas, también es efectiva para el tratamiento de la tiña de la cabeza y se ha utilizado para el tratamiento no indicado en la etiqueta de la tiña en otras partes del cuerpo.

Efectos adversos

El medicamento es bien tolerado, con una baja incidencia de malestar GI, dolor de cabeza o erupción cutánea. En muy raras ocasiones, puede producirse hepatotoxicidad fatal, neutropenia grave, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica.

Agentes antimicóticos tópicos

Conozcamos un poco mas sobre los medicamentos antimicóticos y cómo funcionan: 

Los agentes tópicos son útiles para el tratamiento de muchas infecciones fúngicas superficiales, como las confinadas al estrato córneo, la mucosa escamosa o la córnea. Los ejemplos de infecciones que responden a la terapia tópica incluyen dermatofitosis (tiña), la candidiasis, la tiña versicolor, la piedra, la tiña negra y la queratitis fúngica.

Con pocas excepciones, la administración tópica de agentes antimicóticos generalmente no es exitosa para las micosis de las uñas (onicomicosis) y el cabello (tiña de la cabeza) y no debe usarse para el tratamiento de micosis subcutáneas, como la esporotricosis y la cromoblastomicosis.

Imidazoles tópicos y triazoles

Los imidazoles y triazoles son clases estrechamente relacionadas de fármacos que son agentes antimicóticos sintéticos que se usan tanto por vía tópica como sistémica. Las indicaciones para su uso tópico incluyen tiña, tiña versicolor y candidiasis mucocutánea. La resistencia a los imidazoles o triazoles es rara entre los hongos que causan la tiña.

Modos de administración

Aplicación cutánea

Las preparaciones para uso cutáneo son efectivas para la tiña corporal, la tiña del pie, la tiña crural, la tiña versicolor y la candidiasis cutánea. Deben aplicarse dos veces al día durante 3-6 semanas. Las formulaciones cutáneas no son adecuadas para uso oral, vaginal u ocular.

Aplicación vaginal

Las cremas vaginales, los supositorios y las tabletas para la candidiasis vaginal se usan una vez al día durante 1-7 días, preferiblemente al acostarse para facilitar la retención. Ninguno es útil en la tricomoniasis. La mayoría de las cremas vaginales se administran en cantidades de 5 g. Tres formulaciones vaginales, tabletas de clotrimazol, supositorios de miconazol y crema de terconazol, se administran en preparaciones de dosis baja y alta. Aproximadamente el 3-10% de la dosis vaginal se absorbe. El efecto secundario más común es la quema o picazón vaginal.

Uso oral

El uso de la tableta oral de clotrimazol se considera una terapia tópica adecuada. La única indicación para esta pastilla de 10 mg es la candidiasis orofaríngea. La actividad antimicótica se debe por entero a la concentración local del fármaco; no hay efecto sistémico.

Agentes individuales

Clotrimazol

La absorción de clotrimazol es inferior al 0.5% después de la aplicación a la piel intacta; de la vagina, es 3-10%. En adultos, una dosis oral de 200 mg/d dará lugar inicialmente a concentraciones plasmáticas de 0.2-0.35 μg/mL, seguidas de una disminución progresiva.

Efectos adversos: el clotrimazol en la piel puede causar irritación de la misma, sensación de ardor, eritema, edema, vesiculación, descamación, prurito o urticaria. Cuando se aplica a la vagina, cerca del 1.6% de los pacientes experimentan una sensación de ardor leve.

Usos terapéuticos: El clotrimazol está disponible como una crema, loción, polvo, solución en aerosol y solución al 1%; de 1 o 2% de crema vaginal; tabletas vaginales de 100, 200 o 500 mg; y trozos de 10 mg. El clotrimazol tópico cura la infecciones por dermatofitos, la candidiasis cutánea y vulvovaginal. La curación con pastillas orales de clotrimazol para la candidiasis oral y faríngea tiene una efectividad del 100%. 

Miconazol

El miconazol penetra con facilidad en el estrato córneo de la piel y persiste durante más de 4 días después de la aplicación. El miconazol se considera seguro para el uso durante el embarazo, aunque algunos expertos recomiendan evitar su uso vaginal durante el primer trimestre.

Efectos adversos: (aplicación tópica en la vagina) incluyen ardor, picazón o irritación en aproximadamente 7% de los receptores, así como calambres pélvicos infrecuentes (0.2%), dolor de cabeza, urticaria o erupción cutánea. La irritación, el ardor y la quemazón son poco frecuentes después de aplicarlo. 

Usos terapéuticos: El nitrato de miconazol está disponible como crema, ungüento, loción, polvo, gel, aerosol en polvo y solución en aerosol al 2%. En el tratamiento de la tiña del pie, la tiña crural y la tiña versicolor, la tasa de curación supera el 90%. En el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal, la tasa de curación micológica al final de un mes es de aproximadamente 80-95%.