AGENTES ANTIVIRALES (NO RETROVIRALES)

Antes de comenzar hablar sobre los agentes antivirales es importante recordar que los virus son microorganismos intracelulares obligatorios que dependen de la maquinaria biosintética del hospedero para reproducirse, los cuales consisten en DNA o RNA de doble cadena o monocatenario encerrados en una cubierta de proteína llamada cápside. 

Tan pequeños y aun así hacen tanto daño

Replicación viral: depende de los procesos de síntesis de la célula humana.

El objetivo principal de los agente antivirales es inhibir los eventos replicativos específicos del virus o inhibir preferentemente la síntesis de proteínas o ácidos nucleicos dirigidas por virus en lugar de dirigidas por células hospedadoras.

Fármacos contra herpesvirus

Aquí te dejo un enlace en el cual se encuentra información detallada de herpesvirus y sus tipos: https://www.cun.es/diccionario-medico/terminos/herpesvirus

Los agentes utilizados en el tratamiento del HSV funcionan mediante varios mecanismos para inhibir la replicación del DNA viral en la célula hospedadora. Los más usados para el tratamiento de infecciones por HSV y VZV son:

Aciclovir

Es un análogo nucleosídico sintético el cual se encuentra para uso oral, intravenoso y tópico. Su uso clínico se limita al herpesvirus, este agente antiviral posee una alta actividad clínica contra HSV-1, HSV-2 y VZV, y una menor actividad contra CMV y HHV-6.

Mecanismo de acción: El aciclovir inhibe la síntesis de DNA por DNA polimerasa de HSV. su selectividad de acción depende de la interacción con  timidin cinasa, que facilita la fosforilación inicial de aciclovir y, por tanto, se produce sólo en células infectadas con el virus.  El trifosfato de aciclovir inhibe competitivamente las DNA polimerasas virales.

En cuanto a la farmacocinética el aciclovir posee una biodisponibilidad oral de aproximadamente 10 a 30% la cual disminuye con el aumento de la dosis y, su absorción percutánea después de la administración tópica es baja. Su principal vía de eliminación es la excreción renal mediante la filtración glomerular y la secreción tubular.

Usos terapéuticos

• Infecciones por HSV genital primario.
• Infecciones genitales recurrentes por HSV.
• Herpes bucolabial recurrente.
• Infección mucocutánea por VHS.
• Profilaxis en trasplante de órganos (HSV).
• Encefalitis por HSV.
• Infecciones por VHS neonatales.
• Infecciones por VZV y HSV en pacientes inmunodeprimidos

Efectos secundarios

Generalmente el aciclovir es bien tolerado. El aciclovir oral se ha asociado con poca frecuencia con nauseas, diarrea, erupción cutánea o cefalea y, muy raramente, con insuficiencia renal o neurotoxicidad. También se le ha asociado con neutropenia en recién nacidos. 

Las principales toxicidades limitantes de la dosis del aciclovir intravenoso son la insuficiencia renal y los efectos secundarios del CNS. Y puede haber somnolencia y letargo graves con combinaciones de zidovudina y aciclovir.

Valaciclovir

Es el profármaco del éster de l-valílico de aciclovir el cual se administra por vía oral únicamente, después de su administración se convierte en aciclovir. Este agente antiviral posee una mayor biodisponibilidad (55 a 70%) y  mayores concentraciones séricas (3 a 5 veces) que el aciclovir.

Usos terapéuticos

• Infecciones genitales por HSV primarias y recurrentes.
• Infecciones por VHS y VZV.
• Supresión de HSV genetial.
• Herpes bucolabial.
• Prevención de CMV en Trasplante de órganos. 

Efectos secundarios

El valaciclovir puede estar asociado con cefalea, náuseas, diarrea, nefrotoxicidad y síntomas del CNS (confusión, alucinaciones). Los efectos secundarios poco frecuentes incluyen síndromes trombocitopénicos intensos, a veces fatales, en pacientes inmunocomprometidos.

Cidofovir

Es un análogo de nucleótido de citidina con actividad inhibitoria contra CMV, HSV-1, VHS-2, VZV, EBV, HHV-6, KSHV, adenovirus, poxvirus, poliomavirus y VPH. 

Mecanismo de acción: El cidofovir inhibe la síntesis de DNA viral al retrasar y, finalmente, interrumpir el alargamiento de la cadena. Las enzimas celulares lo metabolizan a su forma difosfato activo. El difosfato actúa como un inhibidor competitivo con respecto al dCTP y como un sustrato alternativo para la DNA polimerasa viral.

Este fármaco tiene una biodisponibilidad oral muy baja. El gel tópico de cidofovir puede dar lugar a concentraciones plasmáticas bajas en pacientes con grandes lesiones mucocutáneas. El cidofovir se elimina por el riñón a través de la filtración glomerular y la secreción tubular. Más de 90% de la dosis se recupera sin cambios en la orina. La hemodiálisis ayuda a eliminar más de 50% de la dosis administrada.

Usos terapéuticos

• El cidofovir intravenoso está aprobado para el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes infectados por HIV.
• Infecciones mucocutáneas por HSV resistentes a aciclovir.
• Enfermedad por adenovirus en receptores de trasplantes.

Efectos secundarios

La nefrotoxicidad es el principal efecto secundario que limita la dosis del cidofovir intravenoso. Es considerado un cancerígeno humano potencial, que puede causar infertilidad y se clasifica como categoría de embarazo C.

Famciclovir

Es el profármaco del éster diacetilo de 6-desoxipenciclovir y carece de actividad antiviral intrínseca. El famciclovir se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad ∼75%) y se convierte muy rápido en penciclovir por desacetilación de la cadena lateral y oxidación del anillo de purina durante y después de la absorción. Se elimina por medio de excreción renal.

Usos terapéuticos

• Infecciones por HSV y VVZ.
• Infecciones genitales por HSV primarias y recurrentes.
• infecciones agudas por VZV.
• Infeciones orolabiales por HSV.
• Infecciones por HSV en pacientes inmunocomprometidos.

Efectos secundarios

Efectos adversos El famciclovir oral se asocia con cefalea, diarrea y náuseas. Se han reportado urticaria, erupción cutánea y alucinaciones o estados confusionales (predominantemente en ancianos).

Penciclovir

Es un análogo nucleósido de guanina acíclico. El penciclovir es similar al aciclovir en su espectro de actividad y potencia contra HSV y VZV. También es inhibidor del HBV. 

Mecanismo de acción: El penciclovir es un inhibidor de la síntesis de DNA viral. En las células infectadas con HSV o VZV, el penciclovir se fosforila inicialmente por timidin cinasa viral e inhibe el alargamiento del DNA. El trifosfato de penciclovir es un inhibidor competitivo de la DNA polimerasa viral.

El penciclovir oral tiene una biodisponibilidad baja (<5%). Se elimina por medio de la orina, y la hemodiálisis es eficiente para la eliminación del penciclovir.

Usos terapéuticos

• Infecciones por HSV y VVZ.
• Infecciones mucocutáneas por VHS en pacientes inmunocomprometidos.
• Infección bucolabial por HSV recurrente.

Efectos adversos

El penciclovir tópico (∼1%) rara vez se asocia con reacciones locales y  es mutagénico a altas concentraciones. La seguridad de su uso durante el embarazo no ha sido establecida.

Ganciclovir

Es un análogo de nucleósido de guanina acíclico que es similar en estructura al aciclovir, tiene actividad inhibidora contra todos los herpesvirus y es activo contra el CMV. Se administa via oral, intravenosa y en forma de implantes intraoculares, este agente funciona inhibiendo la síntesis de DNA viral y requiere de tres fosforilaciones para activarse.

El citomegalovirus puede volverse resistente al ganciclovir por dos mecanismos: la fosforilación del ganciclovir intracelular reducida por mutaciones en la fosfotransferasa viral y mutaciones en la DNA polimerasa viral.

La biodisponibilidad oral del ganciclovir es baja, sólo de 6 a 9% después de la ingestión de alimentos. Más de 90% de ganciclovir se elimina sin cambios por excreción renal.

Usos terapéuticos 

• Rinitis por CMV.
• Sindromes de CMV en pacientes con VIH.
• Infecciones por CMV en receptores de organos. 
• Infección crónica por virus de la hepatitis B.

Efectos secundarios

La mielosupresión es la principal toxicidad limitante de la dosis de ganciclovir. La neutropenia ocurre en alrededor de 15 a 40% de los pacientes, en  5 a 20% de los pacientes ocurre trombocitopenia. 

Los efectos secundarios del CNS (5 a 15%) varían en gravedad desde cefalea hasta cambios de comportamiento, convulsiones y coma.

El ganciclovir se clasifica como categoría C del embarazo (no se descarta el riesgo).

Foscarnet

El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo de pirofosfato inorgánico que es inhibidor de todos los herpesvirus y HIV.  Este inhibe la síntesis de ácidos nucleicos virales al interactuar directamente con la DNA polimerasa del HSV o la transcriptasa inversa del HIV.

la biodisponibilidad oral del fármaco es baja. El foscarnet se elimina de manera eficiente mediante hemodiálisis (∼50% de una dosis).

Usos terapéuticos

• Retinitis por CMV.
• Infecciones por HSV y VZV resistentes al aciclovir.
• Tratamiento preventivo de viremia por CMV en receptores de trasplante de médula.
• Infecciones mucocutaneas por HSV.
• Infecciones cronicas resistentes al aciclovir en pacientes inmunocomprometidos.

Efectos secundarios

La nefrotoxicidad y la hipocalcemia sintomática son las principales toxicidades que limitan la dosis. Los efectos secundarios del CNS incluyen dolor de cabeza, temblor, irritabilidad, convulsiones y alucinosis. 

Otros efectos secundarios reportados son erupción generalizada, fiebre, náuseas o vómitos, anemia, leucopenia, pruebas de función hepática anormal, cambios electrocardiográficos, tromboflebitis relacionada con la infusión y ulceraciones genitales dolorosas. El foscarnet tópico puede causar irritación y ulceración local, y el foscarnet oral puede causar alteraciones GI.

Fármacos antiinfluenza

Se han aprobado cinco fármacos para el tratamiento y la prevención de la infección por el virus de la gripe: los antivirales adamantínicos (amantadina y rimantadina), el oseltamivir, el zanamivir y el peramivir.

• Lo que debes saber: antivirales para la influenza.   https://espanol.cdc.gov/flu/treatment/whatyoushould.htm

Amantadina y rimantadina

La amantadina y su derivado rimantadina son aminas tricíclicas, las cuales inhiben la fase inicial de la replicación del virus.

Los dos adamantínicos difieren en varios aspectos. La amantadina se excreta en gran medida sin metabolizar en la orina, por el contrario, la eliminación de rimantadina depende de la función hepática, ya que, se metaboliza en hígado y se elimina por orina; el fármaco está sujeto a reacciones de fase 1 y fase 2 antes de la excreción renal de metabolitos. La amantadina se excreta en la leche materna, y las concentraciones de rimantadina en el moco nasal son, en promedio, 50% más altas que en el plasma.

La amantadina y la rimantadina son activas sólo contra los virus de influenza A; la rimantadina es 4 a 10 veces más activa que la amantadina.

Usos terapéuticos

Aunque ambos medicamentos son útiles para la prevención y el tratamiento de las infecciones causadas por el virus de la influenza A, la vacunación contra la influenza es un medio más rentable para reducir la carga de la enfermedad.

• La importancia de vacunarse: http://aps.isss.gob.sv/familia/salud-al-d%C3%ADa/Aprende%20sobre%20la%20influenza%20y%20la%20importancia%20de%20vacunarse

La profilaxis estacional con amantadina o rimantadina (un total de 200 mg/día en una o dos dosis divididas en adultos jóvenes) es alrededor de 70 a 90% de protección contra la enfermedad de influenza A. Estos agentes son eficaces para prevenir la influenza nosocomial y para reducir los brotes nosocomiales durante la influenza pandémica.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más frecuentes relacionados con la amantadina y la rimantadina son del CNS y GI relacionados con la dosis: nerviosismo, aturdimiento, dificultad para concentrarse, insomnio, pérdida del apetito y náuseas.

Oseltamivir

El carboxilato de oseltamivir es un análogo de estado de transición del ácido siálico, potente inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus de la influenza A y B.  Tiene un espectro antiviral y una potencia similar a la del zanamivir: inhibe los virus de influenza A resistentes a amantadina y rimantadina, y algunas variantes resistentes a zanamivir.

El fosfato de oseltamivir oral se absorbe rápidamente y se divide por las esterasas en el tracto GI y en el hígado hasta la forma de carboxilato activo. Los alimentos no disminuyen la biodisponibilidad pero reducen el riesgo de intolerancia GI.

Usos terapéuticos

El oseltamivir oral es efectivo en el tratamiento y la prevención de las infecciones por el virus de la influenza A y B. El tratamiento reduce en aproximadamente 50% el riesgo de hospitalización posterior en adultos. 

Efectos secundarios

El oseltamivir oral se asocia con náuseas, molestias abdominales y, con menos frecuencia, vómitos.

Zanamivir

Es un análogo de ácido siálico que inhibe potente y específicamente las neuraminidasas de los virus de la influenza A y B. Inhibe la replicación in vitro de los virus de la influenza A y B, incluidas las cepas resistentes a la amantadina y la rimantadina, y diferentes variantes resistentes al oseltamivir.

Mecanismo de acción: El zanamivir inhibe la neuraminidasa viral y, por tanto, provoca la agregación viral en la superficie celular y reduce la diseminación del virus dentro del tracto respiratorio.

La biodisponibilidad oral del zanamivir es inferior a 5%, y la forma comercial se administra por inhalación oral de polvo seco en un transportador de lactosa.  Después de la inhalación del polvo seco, aproximadamente 15% se deposita en el tracto respiratorio inferior y 80% en la orofaringe. La biodisponibilidad global es 4 a 17%.

Usos terapéuticos

• El zanamivir inhalado es eficaz para la prevención y el tratamiento de infecciones por virus A y B de la influenza. 
• El zanamivir inhalado una vez al día es altamente protector contra la enfermedad de influenza extrahospitalaria, y cuando se administra por 10 días, protege contra la transmisión en el hogar.

Efectos secundarios

El zanamivir inhalado por vía oral generalmente es bien tolerado en adultos ambulatorios y niños con influenza. Se han reportado sibilancias y broncoespasmo en algunos pacientes infectados con influenza sin enfermedad conocida de la vía aérea.

Este fármaco no suele recomendarse para el tratamiento de pacientes con enfermedad de las vías respiratorias subyacentes debido al riesgo de eventos adversos graves.

Peramivir

Es un inhibidor de la neuraminidasa del virus de la influenza aprobado en fecha reciente por la FDA, indicado para el tratamiento de la influenza aguda no complicada en pacientes de 18 años o más que han presentado síntomas durante no más de 2 días.

El peramivir tiene un mecanismo de acción similar al de otros inhibidores de la neuraminidasa, este no tiene metabolismo significativo en los humanos. La ruta principal de eliminación es a través de la excreción renal.

Usos terapéuticos

En la actualidad, el uso primario de peramivir puede estar limitado a pacientes con influenza aguda no complicada que no pueden absorber o no pueden tomar agentes orales por otros motivos.

Efectos secundarios

El evento adverso más común (>2%) es la diarrea. Se han producido reacciones de hipersensibilidad (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme) y los pacientes tratados con influenza pueden tener un mayor riesgo de eventos neuropsiquiátricos como alucinaciones, delirio y comportamiento anormal.