ANTIRRETROVIRALES Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIH

 La farmacoterapia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus; castellanizado VIH) es un campo en rápido movimiento. Conocer las características esenciales de la fisiopatología de esta enfermedad y cómo los agentes quimioterapéuticos afectan al virus y al huésped es fundamental para desarrollar un enfoque racional de la terapia.

Patogénesis de la enfermedad relacionada con el VIH

Los virus de la inmunodeficiencia humana son lentivirus, una familia de retrovirus que ha evolucionado provocando una infección crónica persistente con inicio gradual de los síntomas clínicos, y aunque algunas células infectadas pueden albergar virus no replicantes durante años, en ausencia de tratamiento generalmente no hay un verdadero periodo de latencia viral después de la infección. Los seres humanos y los primates no humanos son los únicos hospedadores naturales de estos virus. 

Existen dos familias principales de VIH: la mayor parte de la epidemia involucra al VIH-1; el VIH-2 está más relacionado con el SIV y se concentra en el oeste de África. El VIH-1 y el VIH-2 tienen una sensibilidad similar a la mayoría de los fármacos antirretrovirales, aunque los NNRTI son específicos del VIH-1 y no tienen actividad contra el VIH-2. 

Estructura del virus 

El VIH es un típico retrovirus con un pequeño genoma RNA de 9300 pares de bases. Dentro de un centro de nucleocápside se encuentran dos copias del genoma rodeadas por una bicapa lipídica, proveniente de la membrana plasmática de la célula del huésped. 

Ciclo vital del virus 

Comprender el ciclo de vida del VIH es crucial para comprender la terapia racional de la infección por VIH. El tropismo del VIH está controlado por la proteína de la envoltura gp160 (env). El objetivo principal para la unión de env es el receptor de CD4 presente en linfocitos y macrófagos,  aunque para la penetración en las células también requiere la unión a un correceptor, por lo general los receptores de las quimioquinas CCR5 o CXCR4.

El dominio gp41 de env controla la fusión de la bicapa lipídica del virus con la de la célula huésped. Después de la fusión, el RNA viral de longitud completa ingresa al citoplasma, donde se somete a replicación en un dúplex de RNA-DNA de vida corta; el RNA original se degrada por la actividad RNasa H de la transcriptasa inversa para permitir la creación de una copia de DNA de doble cadena de longitud completa del virus.

El DNA derivado del virus se transporta al núcleo, donde se integra en un cromosoma del huésped mediante la integrasa viral en una ubicación aleatoria. Después de la integración, el virus puede permanecer inactivo, no produciendo RNA o proteínas, sino que se replica a medida que la célula se divide.

Cuando se activa una célula que alberga el DNA viral, se producen RNA viral y proteínas. Las proteínas estructurales se ensamblan alrededor del RNA genómico de longitud completa para formar una nucleocápside.  La transcriptasa inversa se incorpora a partículas de virus para que la replicación pueda comenzar inmediatamente después que el virus ingresa en una nueva célula.

Mecanismos por los cuales el virus origina la enfermedad

La adquisición sexual de la infección por VIH probablemente esté mediada por uno o, como máximo, un puñado de partículas de virus infecciosas. Poco después de la infección, hay un rápido estallido de replicación que alcanza un máximo a las 2-4 semanas.

Como resultado de las nuevas respuestas inmunitarias del huésped y el agotamiento de las células blanco, la cantidad de viriones infecciosos reflejados por la concentración plasmática de RNA del VIH disminuye a un estado casi estable.

Finalmente, el recuento de linfocitos T CD4+ del huésped comienza una disminución constante, acompañada de un aumento en la concentración plasmática del RNA del VIH. 

• Aquí te dejo un articulo donde podrás encontrar más información sobre los mecanismos patogénicos de la infección por VIH: http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-83762004000200005&lng=es&tlng=es.

Principios de la quimioterapia para VIH

El objetivo de la terapia es suprimir la replicación del virus tanto y durante el mayor tiempo que sea posible. El estándar de atención actual a nivel mundial es ofrecer tratamiento a todas las personas infectadas, siempre que sea posible (Organización Mundial de la Salud, 2015).

Se requiere una combinación de agentes activos para prevenir la resistencia a los medicamentos, análoga a las estrategias empleadas en el tratamiento de la tuberculosis. Las interrupciones prolongadas de los fármacos pueden permitir que el virus se replique de nuevo, lo que aumenta el riesgo de resistencia a los medicamentos y la progresión de la enfermedad.

El fracaso de un régimen antirretroviral se define como un aumento persistente en las concentraciones plasmáticas de RNA del VIH en un paciente con virus previamente no detectable, a pesar del tratamiento continuo con ese régimen. Esto indica resistencia a uno o más medicamentos en el régimen y necesita un cambio en el tratamiento.

Una complicación cada vez más reconocida de iniciar la terapia antirretroviral es la reacción inflamatoria acelerada a infecciones oportunistas o malignidades manifiestas o subclínicas. Este síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI) se observa con mayor frecuencia al iniciar la terapia en individuos con recuentos bajos de CD4 o enfermedad avanzada por VIH. 

Las infecciones comúnmente asociadas con SIRI incluyen la tuberculosis y otras enfermedades micobacteriales, la criptococosis, las infecciones por el virus de la hepatitis y la neumonía por Pneumocystis 

Fármacos utilizados para el tratamiento de la infección por VIH

Comprensión del VIH y su tratamiento:

Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (fosforilados en forma activa para prevenir la infección de células susceptibles; no erradicar el virus de las células con DNA proviral integrado): activo contra el VIH-1 y VIH-2 y, en algunos casos, el HBV
Fármaco	Uso terapéutico	Farmacología clínica y consejos
Zidovudina (AZT) (análogo de timidina)	• VIH en adultos y niños • Prevención de la transmisión de madre a hijo	• Efectos secundarios: médula ósea (anemia, neutropenia) y toxicidad muscular (miopatía); inhibe la DNA polimerasa mitocondrial γ • No usar con estavudina
Estavudina (dT4)	• VIH en adultos y niños	• Efectos secundarios: neuropatía sensorial y lipoatrofia • No usar con zidovudina • Evitar el uso debido a toxicidades a largo plazo y potencialmente irreversibles
Lamivudina	• VIH en adultos y niños ≥3 meses • Hepatitis B crónica (adultos, niños)	• En lo esencial no tóxico
Abacavir (sólo antirretroviral análogo de guanosina)	• VIH en adultos y niños • No activo contra el HBV	• La biodisponibilidad no se ve afectada por los alimentos • Efectos secundarios: síndrome de hipersensibilidad (fiebre, dolor abdominal, erupción cutánea), asociado con el genotipo HLA B* 5701; descontinuar el medicamento de inmediato y nunca volver a utilizarlo, ya que es potencialmente mortal.
Tenofovir (Derivado 5’-AMP, suministrado como profármaco: TDF o TAF)	• Infección por VIH (adultos, niños >2 años, en combinación con otros antirretrovirales) • Hepatitis B crónica (adultos, niños >12 años) • Profilaxis de preexposición al VIH (con emtricitabina) en adultos con alto riesgo de infección	• Nefrotoxicidad: pequeñas disminuciones en la eliminación estimada de creatinina son comunes; síndrome de Fanconi raro • Disminuye la densidad mineral ósea con el uso crónico

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: no requieren activación metabólica; VIH-1 específico y no activo contra el VIH-2
Fármaco	Uso terapéutico	Farmacología clínica y consejos
Nevirapina	• Infección por VIH-1 en bebés, niños y adultos • Prevención de dosis única para la transmisión de madre a hijo	• Autoinductor del metabolismo • Es común que produzca una erupción que generalmente se resuelve con tratamiento continuo • Rara vez se pueden producir erupciones cutáneas potencialmente mortales como el síndrome de Stevens-Johnson • En raras ocasiones produce hepatitis potencialmente mortal
Efavirenz	• Infección por VIH-1 en niños ≥3 años y adultos.	• De forma común causa toxicidad en el CNS que por lo general se resuelve con el tratamiento continuo, pero puede ser lo suficientemente grave como para justificar la interrupción • Moderado inductor de enzimas hepáticas
Rilpivirina	• Infección por VIH-1 en niños >12 años y adultos.	• Se debe administrar con alimentos • Evite los inhibidores de la bomba de protones debido a la absorción reducida • Puede causar intervalo QTc prolongado si las concentraciones son demasiado altas
Etravirina	• Adultos y niños con experiencia en el tratamiento ≥6 años.	• Comúnmente produce erupción que de manera usual se resuelve con tratamiento continuo • En raras ocasiones se producen erupciones cutáneas potencialmente mortales como el síndrome de Stevens-Johnson • Inductor moderado de enzimas hepáticas
Delavirdina	• Adultos con infección por VIH.	• Erupción común y rara vez síndrome de Stevens-Johnson • Raramente utilizado debido a la necesidad de una dosificación tres veces al día

Inhibidores de proteasa: activos contra VIH-1 y VIH-2; generalmente utilizados como agentes de segunda línea en pacientes con experiencia en el tratamiento.
Fármaco	Uso terapéutico	Farmacología clínica y consejos
Saquinavir	• Tratamiento de segunda línea del VIH en adultos y niños.	• Rara vez utilizado debido a los PI alternativos mejor tolerados
Ritonavir	• Se usa sólo como agente potenciador de la PK en combinación con otros PI.	• Por lo común causa náuseas • Asociado con niveles elevados de colesterol y triglicéridos en dosis más altas • Potente inhibidor de CYP3A4 • Moderado inductor de enzimas hepáticas
Fosamprenavir	• Adultos infectados por el VIH, niños no tratados antes del tratamiento ≥2 años y niños con tratamiento ≥6 años.	• Efectos secundarios: diarrea, náuseas y vómitos • Erupciones cutáneas ocasionales
Lopinavir	• Adultos y niños infectados por el VIH que no han sido tratados previamente o que han recibido tratamiento ≥ 14 días.	•Se deben combinar con ritonavir  • De forma usual causa náuseas y otrastoxicidades gastrointestinales  • Asociado con niveles elevados de colesterol y triglicéridos en adultos con uso prolongado
Atazanavir	• Adultos y niños infectados por el VIH que no han sido tratados previamente o que han recibido tratamiento ≥3 meses.	•De modo general se los combina con ritonavir o cobicistat • Se puede administrar sin un refuerzo de PK a una dosis más alta de 400 mg • Absorción reducida con inhibidores de la bomba de protones y bloqueadores H2 • Comúnmente causa hiperbilirrubinemia no conjugada • Puede causar nefrolitiasis y colelitiasis
Darunavir	• Adultos y niños >3 años infectados por el VIH que han recibido o no tratamiento.	• Se deben combinar con ritonavir o cobicistat • Puede causar erupción transitoria • Mejor tolerado que otros PI
Indinavir	• Adultos y niños infectados por el VIH que han recibido o no tratamiento.	•Se deben tomar con ritonavir o durante el ayuno • Efectos secundarios: cristaluria y nefrolitiasis • Raramente utilizado debido a la disponibilidad de PI mejor tolerados
Nelfinavir	• Adultos y niños infectados por el VIH que han recibido o no tratamiento.	• El único IP que no se beneficia de la estimulación farmacocinética • Se debe tomar con alimentos • Efectos secundarios: diarrea y otra toxicidad GI • Raramente utilizado debido a la disponibilidad de PI mejor tolerados

Inhibidores de entrada: generalmente reservados para terapia de segunda línea o de rescate
Fármaco	Uso terapéutico	Farmacología clínica y consejos
Maraviroc	• Adultos infectados por el VIH tratados o no con antelación que tienen evidencia de virus predominantemente CCR5-trópico.	• Sustrato CYP3A4 susceptible a interacciones medicamentosas con otros antirretrovirales • Efecto adverso: hipotensión ortostática dependiente de dosis y concentración
Enfuvirtida	• Adultos y niños infectados por VIH con experiencia en el tratamiento >6 años. • Generalmente reservados para quienes no tienen otra opción.	• Inyectado por vía subcutánea dos veces al día • Efectos secundarios: las reacciones en el sitio de inyección y los nódulos subcutáneos son comunes • No es activo contra los inhibidores de la integrasa del VIH-2

Inhibidores de la integrasa: ampliamente utilizados en pacientes sin tratamiento previo debido a su excelente tolerabilidad, seguridad y actividad antirretroviral
Fármaco	Uso terapéutico	Farmacología clínica y consejos
Raltegravir	• Adultos y niños >4 semanas de edad infectados con VIH.	• Se administra dos veces al día sin la necesidad de un agente potenciador de PK • Se reduce la biodisponibilidad si se administra junto con cationes divalentes • Generalmente bien tolerado
Elvitegravir	• Adultos y niños >12 años de edad infectados con VIH.	• Requiere cobicistat como refuerzo de PK • Debe tomarse con alimentos • Biodisponibilidad reducida si se administra simultáneamente con cationes divalentes • Generalmente bien tolerado
Dolutegravir	• Adultos y niños >12 años de edad infectados por el VIH.	• Se administran una vez al día sin la necesidad de un agente potenciador de PK • Biodisponibilidad reducida si se administra simultáneamente con cationes divalentes • Generalmente bien tolerado

Tratamiento antirretroviral usado en El Salvador: Guía clínica para la atención integral en salud de las personas con VIH- 

http://asp.salud.gob.sv/regulacion/pdf/guia/guia_clinica_atencion_integral_personas_con_vih.pdf