INMUNOSUPRESORES Y TOLERÓGENOS

La respuesta inmune

El sistema inmune evolucionó para poder diferenciar entre lo propio y lo no propio o ajeno. La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva, mientras que la inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es un antígeno específico y depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad. Los dos componentes de la inmunidad trabajan de manera estrecha.

Los principales efectores de la inmunidad innata son complementos, granulocitos, monocitos/macrófagos, células NK, mastocitos y basófilos. Los principales efectores de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T. Las inmunoglobulinas (anticuerpos) en la superficie de los linfocitos B son receptores para una amplia variedad de conformaciones estructurales específicas.

Inmunosupresión

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune.

En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son: 

• Glucocorticoides. 
• Inhibidores de calcineurina. 
• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos. 
• Biológicos (anticuerpos)

Estos medicamentos son exitosos en el tratamiento de condiciones como el rechazo inmune de trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes.

Los trastornos por inmunodeficiencia ocurren cuando se presentan una ausencia de la respuesta inmunitaria del cuerpo. Aquí puedes encontrar más información sobre estos trastornos: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/000818.htm

Enfoque general para la terapia de trasplante de órganos

La terapia del trasplante de órganos se organiza en torno a cinco principios generales.

1. Prepare cuidadosamente al paciente y seleccione la mejor disponibilidad HLA compatible con el tipo de sangre ABO para la donación de órganos.
2. Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultáneamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular diferente dentro de la respuesta del aloinjerto.
3. Emplee protocolos de fármaco de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para mantener la inmunosupresión a largo plazo. 
4. Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del trasplante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el rechazo, la toxicidad de los medicamentos, y la infección (teniendo en cuenta que los diversos problemas pueden y coexisten a menudo). 
5. Reduzca la dosis o suspenda el medicamento si la toxicidad excede los beneficios.

Terapia para el rechazo establecido

El tratamiento del rechazo establecido requiere el uso de agentes dirigidos contra las células T activadas. Éstos incluyen los glucocorticoides en dosis altas (terapia de pulso), los anticuerpos policlonales antilinfocitos, o muromonab-CD3.

Glucocorticoides

La prednisona, prednisolona y otros glucocorticoides se usan solos y en combinación con otros agentes inmunosupresores para el tratamiento del rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes.

Mecanismo de acción: Los glucocorticoides se unen a receptores dentro de las células y regulan la transcripción de otros muchos genes, también reducen la activación NF-κB, suprimen la formación de citocinas proinflamatorias tales como IL-1 e IL-6, los linfocitos T se inhiben a partir de la síntesis de IL-2 y la proliferación de linfocitos T, e inhiben la activación de los CTL.

Usos terapéuticos: Comúnmente se combinan con otros agentes inmunosupresores para prevenir y tratar el rechazo de trasplantes pero, también son eficaces para el tratamiento de GVHD en el trasplante de médula ósea. Los glucocorticoides se usan rutinariamente para tratar trastornos autoinmunes tales como artritis reumatoide y otras artritis, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis sistémica, psoriasis y otras afecciones de la piel, asma bronquial y otros trastornos alérgicos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades inflamatorias oftálmicas, trastornos hematológicos autoinmunes, y exacerbaciones agudas de la MS.

Toxicidad: El uso amplio de glucocorticoides a menudo da como resultado efectos adversos discapacitantes que amenazan la vida. Estos efectos incluyen el retraso del crecimiento en niños, necrosis avascular de hueso, osteopenia, aumento del riesgo de infección, mala cicatrización de las heridas, cataratas, hiperglucemia e hipertensión.

Inhibidores de la calcineurina

Los fármacos inmunosupresores más eficaces en el uso rutinario son los inhibidores de calcineurina ciclosporina y tacrolimús, los cuales se orientan a las vías de señalización intracelular inducida como consecuencia de la activación de TCR.

Inhibidores de la calcineurina
Fármaco	Uso terapéutico	Generalidades
Tacrolimús	Profilaxis de rechazo de trasplantes, terapia de rescate del rechazo de trasplante.	• Medicamento preferido en la mayoría de los centros de trasplante. • Inhibe la activación de las células T inhibiendo la calcineurina. • La absorción gastrointesti[1]nal • Es incompleta y variable. • Los efectos secundarios incluyen nefrotoxicidad, neurotoxicidad, quejas gastrointestinales e hipertensión.
Ciclosporina	Profilaxis de rechazo de trasplantes, terapia de rescate del rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, psoriasis y otras enfermedades de la piel, xeroftalma.	• Puede administrarse por vía oral o por vía intravenosa. • La administración con alimentos retrasa y disminuye la absorción. • Efectos secundarios: temblor, alucinaciones, somnolencia, coma, nefrotoxicidad, hipertensión, hirsutismo, hiperlipidemia, hiperplasia gingival.

Medicamentos antiproliferativos y antimetabolicos

Sirolimús (Rapamicina)

Inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T. El sirolimús es ampliamente metabolizado por CYP3A4 y es transportado por la glucoproteína P. La mayor parte de la excreción total es a través de las heces.

Usos terapéuticos: Inhibidor mTOR, profilaxis del rechazo del trasplante de órganos, incorporados en estents para inhibir la oclusión.

Toxicidad: El uso de sirolimús en pacientes con trasplante renal se asocia con un aumento en el colesterol sérico y los triglicéridos dependiente de la dosis que pueden requerir tratamiento. Otros efectos adversos comprenden anemia, leucopenia, trombocitopenia, úlcera de la boca, hipocaliemia, y efectos GI.

Azatioprina

Es un antimetabolito purínico. Es un derivado de imidazolil de 6-mercaptopurina, cuyos metabolitos pueden inhibir la síntesis de purinas. La azatioprina se absorbe bien por vía oral y alcanza los niveles máximos en sangre en 1-2 h después de la administración.

La azatioprina es un inhibidor del metabolismo de la purina, adjunto para la prevención del rechazo de órganos trasplantados, artritis reumatoide.

Se eliminan rápidamente de la sangre por oxidación o metilación en el hígado o en los eritrocitos. La depuración renal tiene poco impacto en la efectividad biológica o en la toxicidad.

Toxicidad: El principal efecto secundario de la azatioprina es la supresión de la médula ósea, con leucopenia (frecuente), trombocitopenia (menos común), o anemia (poco común). Otros efectos adversos importantes son mayor susceptibilidad a las infecciones (especialmente varicela y virus del herpes simple), hepatotoxicidad, alopecia, toxicidad GI, pancreatitis, y un mayor riesgo de neoplasia.

Micofenolato mofetotilo

Trabaja de igual forma que los anteriores como un inhibidor de metabolismo de la purina, es utilizado para la profilaxis de rechazo de trasplantes, también es utilizado fuera de la etiqueta para el lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple y sarcoidosis.

El micofenolato mofetilo experimenta un metabolismo rápido y completo para el MPA después de la administración oral o intravenosa. El MPA se metaboliza luego en glucurónido inactivo MPAG. El fármaco original se elimina de la sangre en unos minutos. 

Toxicidad: Las principales toxicidades de MMF son hematológicas y GI: leucopenia, aplasia eritrocítica pura, diarrea y vómitos. También hay una mayor incidencia de algunas infecciones, especialmente sepsis asociada con citomegalovirus.

Anticuerpos de inmunosupresión biologica