FÁRMACOS HEMATOPOYÉTICOS: FACTORES DE CRECIMIENTO, MINERALES Y VITAMINAS

 El periodo de vida finito de la mayor parte de las células sanguíneas maduras necesita su renovación constante, proceso que se denomina hematopoyesis.

Este proceso tiene lugar casi por completo en las cavidades medulares del cráneo, los cuerpos vertebrales, la pelvis y los huesos largos proximales y progenitoras hematopoyéticas y células macromoléculas complejas del estroma medular y está influido por varios factores del crecimiento hematopoyético solubles y unidos a la membrana. Las aplicaciones clínicas varían desde el tratamiento de enfermedades hematológicas primarias hasta su uso como auxiliares en el control de infecciones graves y el tratamiento de pacientes que reciben quimioterapia por cáncer o trasplante medular.

Hematopoyesis: 

Fármacos estimulantes de la eritropoyesis

El agente estimulante de la eritropoyesis (ESA) es el término que se le da a una sustancia farmacológica que estimula la producción de glóbulos rojos.

Eritropoyetina

Estructura química de la eritropoyetina

La eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie inmediata. En su ausencia, la anemia intensa está invariablemente presente, por lo común se observa en pacientes con insuficiencia renal. La eritropoyesis se controla mediante un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno para modular la secreción de eritropoyetina.

Preparaciones

Las preparaciones de eritropoyetina humana recombinante incluyen epoyetinas alfa, epoyetinas beta, epoyetinas omega y epoyetinas zeta, que difieren casi exclusivamente en modificaciones de carbohidratos debido a las diferencias de fabricación y se suministran en viales o jeringas de un solo uso que contienen 500-40 000 unidades para administración intravenosa o administración subcutánea. 

Usos terapéuticos

El tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con una ingesta adecuada de hierro, puede ser muy eficaz en una serie de anemias, especialmente aquellos asociados con una respuesta eritropoyética pobre.

Anemia de insuficiencia renal crónica.	• Los pacientes con anemia secundaria a nefropatía crónica son ideales para el tratamiento con epoyetina, porque el trastorno constituye una deficiencia pura de eritropoyetina. • Las dosis iniciales en pacientes son 80 a 120 U/kg de epoyetina, por vía subcutánea, tres veces a la semana. Puede proporcionarse con un programa de una vez a la semana.
Anemia en pacientes con SIDA.	• El tratamiento con epoyetina ha quedado aprobado para el tratamiento de pacientes con infección por VIH, es especial los que reciben zidovudina.
Anemias relacionadas con cáncer	• El tratamiento con epoyetina 150 U/kg tres veces a la semana o 450 a 600 U/kg, puede reducir la necesidad de transfusiones en individuos con cáncer que reciben quimioterapia.

Uso en pacientes perioperatorios: La epoyetina alfa se ha usado perioperatimente para tratar la anemia (hematócrito 30-36%) y reducir la necesidad de transfusión de eritrocitos alogénicos en pacientes no anémicos durante y después de la cirugía en pacientes con pérdida de sangre anticipada moderada o grande.

Factores de crecimiento trombopoyéticos

Interleucina 11

La interleucina 11 es una citocina que estimula la hematopoyesis, el crecimiento de células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis e inhibe la adipogénesis. El fármaco se administra a pacientes a 25-50 μg/kg por día por vía subcutánea.

Las principales complicaciones de la terapia son la retención de líquidos y los síntomas cardiacos asociados, como taquicardia, palpitaciones, edema y dificultad para respirar.

Trombopoyetina

La trombopoyetina es una glucoproteína producida por el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros órganos, es el principal regulador de la producción de plaquetas.

Se han probado dos formas de trombopoyetina recombinante para uso clínico:

• rHuMGDF: Factor recombinante de crecimiento y desarrollo de megacariocitos humanos.

• rHuTPO: Trombopoyetina humana recombinante.

Debido a los efectos contradictorios provocados en ensayos clínicos trombocitopénicos se ha desarrollo imitaciones de moléculas pequeñas de trombopoyetina recombinante, denominadas TRA. Dos de estos agentes están aprobados por la FDA para su uso en pacientes con trombocitopenia inmune (ITP) y para su uso en pacientes con anemia aplásica grave (SAA).

Requerimientos diarios de absorción de hierro

Importancia del Hierro en la dieta: 

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Deficiencia de hierro

La anemia ferropénica se debe a la ingesta dietética de hierro que es inadecuada para cumplir los requerimientos normales (deficiencia nutricional de hierro), pérdida de sangre o interferencia con la absorción de hierro.

La deficiencia de hierro más grave, por lo general, es el resultado de la pérdida de sangre, ya sea del tracto gastrointestinal o, en las mujeres, del útero. Finalmente, el tratamiento de pacientes con eritropoyetina puede provocar una deficiencia funcional de hierro.

Tratamiento de la ferropenia

Terapia con hierro por vía oral: El sulfato ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro. La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropénica es de aproximadamente 200 mg de hierro por día (2-3 mg/kg), administrada en tres dosis iguales de 65 mg.

Efectos adversos: Los efectos secundarios de las preparaciones orales de hierro incluyen ardor de estómago, náuseas, malestar gástrico superior y diarrea o estreñimiento. 

Terapia con hierro por vía parenteral: Cuando el tratamiento con hierro por vía oral fracasa, la administración de hierro por vía parenteral puede ser una alternativa eficaz. Las indicaciones frecuentes son malabsorción de hierro, intolerancia grave al hierro oral como complemento sistemático para la nutrición parenteral total, y en pacientes con nefropatía que están recibiendo eritropoyetina. Se utilizan el dextrano de hierro, gluconato férrico sódico, sacarosa de hierro y la carboximaltosa férrica.

Cobre

El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son esenciales y potencialmente tóxicos para la célula. La deficiencia de cobre es extremadamente rara; la cantidad presente en los alimentos es más que adecuada para proporcionar el complemento corporal necesario de un poco más de 100 mg. La deficiencia de cobre interfiere con la absorción de hierro y su liberación de las células reticuloendoteliales. En humanos, los hallazgos prominentes han sido la leucopenia, particularmente la granulocitopenia y la anemia.

Piridixina

Puede ser utilizada para el tratamiento de la anemia sideroblásticas, además, genera beneficio comprobado en la corrección de anemias sideroblásticas relacionadas con los antifímicos isoniazida y pirazinamida, que actúan como antagonistas de la vitamina B6.

Riboflavina

La deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica, que son capaces de producir anemia hipoproliferativa. Sin embargo, parece razonable incluir riboflavina en el manejo nutricional de pacientes con desnutrición generalizada.

Vitamina B12, ácido fólico y el tratamiento de las anemias megaloblásticas

La vitamina B12 y el ácido fólico son esenciales para la dieta. Una deficiencia de cualquier vitamina afecta la síntesis de DNA en cualquier célula en la que se produzca la replicación y división cromosómica.

Las principales funciones de la vitamina B12 y el ácido fólico en el metabolismo intracelular. La deficiencia de vitamina B12 o folato disminuye la síntesis de metionina y SAM y, en consecuencia, interfiere con la biosíntesis de proteínas, una serie de reacciones de metilación y la síntesis de poliaminas

Vitamina B12

Los humanos dependen de fuentes exógenas de vitamina B12. El requerimiento nutricional diario de 3-5 μg generalmente se debe obtener de subproductos animales en la dieta. La vitamina B12 de la dieta, en presencia de ácido gástrico y proteasas pancreáticas, se libera a partir de una proteína de unión salival y alimento, y se une al factor intrínseco gástrico. La aclorhidria y la secreción disminuida de factor intrínseco por las células parietales consecutivas a atrofia gástrica o intervención quirúrgica del estómago constituyen causas frecuentes de deficiencia de vitamina B12 en adultos.

Deficiencia: La deficiencia de vitamina B12 puede ocasionar daño irreversible del sistema nervioso. Esto causa una amplia variedad de signos y síntomas neurológicos, entre ellos parestesias de las manos y los pies, disminución de los sentidos de vibración y posición, con inestabilidad resultante, merma de los reflejos tendinosos profundos y, en etapas más avanzadas, confusión, mal humor, pérdida de memoria e incluso pérdida de la visión central.

Terapia con vitamina B12: está disponible para inyección o administración oral, combinaciones con otras vitaminas y minerales también pueden administrarse por vía oral o parenteral. No se puede confiar en la administración oral para una terapia efectiva en el paciente con una marcada deficiencia de vitamina B12 y hematopoyesis anormal o déficits neurológicos. El tratamiento de elección para la deficiencia de vitamina B12 es la cianocobalamina administrada por inyección intramuscular o subcutánea, nunca por vía intravenosa.

Tratamiento de pacientes con enfermedad aguda: El enfoque terapéutico depende de la gravedad de la enfermedad. Los individuos con anemia perniciosa no complicada, en quienes la anomalía se restringe a anemia leve o moderada sin leucopenia, trombocitopenia ni signos o síntomas neurológicos, mostrarán respuesta a la administración de vitamina B12 sola.

Tratamiento a largo plazo: Es importante vigilar las concentraciones plasmáticas de vitamina B12 y hacer biometría hemática a intervalos de tres a seis meses para confirmar la utilidad del tratamiento. Dado que la resistencia al tratamiento puede aparecer en cualquier momento.

Ácido fólico

El ácido pteroilglutámico es la forma farmacéutica común del ácido fólico. Muchas fuentes de alimentos son ricas en folatos, especialmente vegetales verdes frescos, hígado, levadura y algunas frutas. Sin embargo, la cocción prolongada puede destruir hasta el 90% del contenido de folato de dichos alimentos. En el adulto normal, la ingestión diaria recomendada es de 400 μg, si bien la mujer embarazada o en lactación, y algunos individuos con tasas altas de recambio de células (como los que padecen anemia hemolítica) necesitan 500 a 600 μg o más al día.

Deficiencia: Las deficiencias de ácido fólico dependen de la comprensión de las vías de transporte y del metabolismo intracelular de la vitamina. La deficiencia de folato ha quedado comprendida en la incidencia de defectos del tubo neural, incluso espina bífida, encefaloceles y anencefalia. Las concentraciones plasmáticas normales de folato varían de 9 a 45 nmol (4 a 20 ng/ml); por debajo de 9 nmol se considera que hay deficiencia de folato.

Terapia: El uso terapéutico del ácido fólico se limita a la prevención y el tratamiento de deficiencias de la vitamina. El ácido fólico se comercializa como tabletas orales que contienen PteGlu o l-metilfolato, como una solución acuosa inyectable (5 mg/mL) y en combinación con otras vitaminas y minerales.