ESTRÓGENOS, PROGESTINAS Y TRACTO REPRODUCTOR FEMENINO

 Los estrógenos y las progestinas son hormonas endógenas que producen numerosas acciones fisiológicas.

Progesterona                                                                    Estrógeno

En las mujeres, estas hormonas incluyen los efectos del desarrollo; las acciones neuroendocrinas involucradas en el control de la ovulación; la preparación cíclica del tracto reproductivo para la fecundación y la implantación, y las principales acciones sobre el metabolismo de minerales, carbohidratos, proteínas y lípidos. 

Los usos más comunes de los estrógenos y progestinas son para la anticoncepción y la terapia hormonal de la menopausia (MHT, menopausal hormone therapy) en las mujeres.

Estrógenos

Los estrógenos esteroideos se originan de la androstenediona o la testosterona por la aromatización del anillo A. 

Los ovarios son la fuente principal de estrógenos circulantes en mujeres premenopáusicas, siendo el estradiol el principal producto secretor. Tradicionalmente, se piensa que la producción de estradiol ovárico requiere de dos tipos de células: células de teca y células de granulosa. En las mujeres posmenopáusicas, la principal fuente de estrógeno circulante es el estroma del tejido adiposo, donde la estrona se sintetiza a partir de deshidroepiandrosterona, secretada por las glándulas suprarrenales. 

Los estrógenos pueden producirse, localmente, a partir de andrógenos, por acción de la aromatasa o de conjugados de estrógenos, por hidrólisis.

Acciones fisiológicas

Acciones de desarrollo: Los estrógenos son responsables en gran medida de los cambios puberales en las niñas y la aparición de las características sexuales secundarias. Los estrógenos causan el crecimiento y el desarrollo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio, y contribuyen al aumento de volumen de los senos.

Control neuroendocrino del ciclo menstrual

El control del ciclo menstrual se lleva a cabo mediante una cascada de señales neuroendocrinas que involucran al hipotálamo, la hipófisis y los ovarios. n oscilador neuronal, o “reloj”, se dispara en el hipotálamo a intervalos que coinciden con descargas de GnRH liberada en la vasculatura portal hipotalámica-hipofisiaria. GnRH interactúa con su receptor análogo, en gonadotropos hipofisiarios causando la liberación de LH y FSH. Las gonadotropinas (LH y FSH) regulan el crecimiento y la maduración del folículo de Graaf en el ovario, y la producción ovárica de estrógenos y progesterona, que ejercen una regulación de retroalimentación sobre la hipófisis y el hipotálamo.

Efectos de los esteroides gonadales cíclicos, en el tracto reproductor

Los cambios cíclicos en la producción de estrógenos y progesterona, por los ovarios, regulan los eventos correspondientes en las trompas de Falopio, el útero, el cuello uterino y la vagina. Fisiológicamente, estos cambios preparan al útero para la implantación, y el momento adecuado de los cambios en estos tejidos, es esencial para el embarazo. Si no ocurre el embarazo, el endometrio se desprende como la descarga menstrual.

La menstruación marca el comienzo del ciclo menstrual. Durante la fase folicular (o proliferativa) del ciclo, el estrógeno comienza la reconstrucción del endometrio, estimulando la proliferación y la diferenciación. Una respuesta importante al estrógeno, en el endometrio y otros tejidos  es la inducción de la PR, que permite que las células respondan a esta hormona durante la segunda mitad del ciclo.

En la fase lútea (o secretora) del ciclo, la progesterona elevada limita el efecto proliferativo de los estrógenos en el endometrio, al estimular su diferenciación.

Los estrógenos y la progesterona tienen efectos importantes sobre las trompas de Falopio, el miometrio y el cuello uterino. Los estrógenos aumentan la cantidad de moco cervical y su contenido de agua para facilitar la penetración de los espermatozoides en el cuello uterino. Los estrógenos favorecen las contracciones rítmicas del miometrio uterino, y la progesterona disminuye las contracciones.

Efectos metabólicos

• Los estrógenos tienen efectos positivos sobre la masa ósea, regulan de modo directo los osteoblastos y aumentan la supervivencia de los osteocitos mediante inhibición de la apoptosis.
• Los estrógenos afectan el crecimiento óseo y el cierre de la epífisis en ambos sexos.
• Los estrógenos elevan en forma ligera, los triglicéridos séricos y reducen, del mismo modo, los niveles séricos totales de colesterol.
• Los estrógenos también promueven el crecimiento de células endoteliales, al tiempo que inhiben la proliferación de las células del músculo liso vascular.
• Los estrógenos también alteran la composición biliar al aumentar la secreción de colesterol y disminuir la secreción de ácidos biliares.
•  Los estrógenos causan un pequeño aumento en los factores de coagulación II, VII, IX, X y XII, y disminuyen los factores de anticoagulación proteína C, proteína S y antitrombina III.

Receptores de estrógenos

Los estrógenos ejercen sus efectos mediante la interacción con receptores que son miembros de la superfamilia de receptores nucleares. Los dos genes ER se encuentran en cromosomas separados: ESR1 codifica ERα y ESR2 codifica ERβ. Ambos ER son factores de transcripción nuclear dependientes de estrógenos que tienen diferentes distribuciones tisulares y efectos reguladores transcripcionales, en una gran cantidad de genes blanco.

El receptor de estrógenos α se expresa de forma más abundante en el tracto reproductivo femenino, especialmente, en el útero, la vagina y los ovarios, así como en la glándula mamaria, el hipotálamo, las células endoteliales y el músculo liso vascular.

El receptor de estrógenos β se expresa por lo común, en la próstata y los ovarios, con una menor expresión en el pulmón, el cerebro, los huesos y la vasculatura.

Mecanismo de acción: Ambos ER son factores de transcripción activados por ligandos, que aumentan o disminuyen la transcripción de genes blanco. Después de ingresar a la célula por difusión pasiva, a través de la membrana plasmática, la hormona se une a un ER en el núcleo. En el núcleo, el ER está presente como un monómero inactivo unido a HSP90, y al unirse al estrógeno, ocurre un cambio en la conformación del ER disociándolo de las HSP que conduce a la dimerización del receptor, lo que aumenta la afinidad y la velocidad de unión del receptor al ADN.

Farmacología

Varios estrógenos están disponibles para administración oral, parenteral, transdérmica, o tópica. Dada la naturaleza lipofílica de los estrógenos, generalmente, la absorción es buena, con la preparación adecuada.

La administración oral es común y puede usar estradiol. El estradiol está disponible en preparaciones micronizadas y no micronizadas. Las formulaciones micronizadas producen una gran superficie para una rápida absorción que supere, de forma parcial, la baja biodisponibilidad oral debida al metabolismo de primer paso.

La administración de estradiol, a través de parches transdérmicos, proporciona liberación lenta y sostenida de la hormona; distribución sistémica y niveles sanguíneos más constantes que la administración oral. 

El estradiol también está disponible como una emulsión tópica, que se aplica en la parte superior del muslo y la pantorrilla, o como un gel aplicado una vez al día en el brazo.

Las preparaciones en crema de estradiol y de estrógenos conjugados están disponibles para la administración tópica en la vagina. Éstos son efectivos localmente, pero los efectos sistémicos también son posibles debido a la absorción significativa. 

Lo que deberías saber sobre las formas sintéticas de estrógenos:

https://helloclue.com/es/articulos/sexo/introduccion-a-los-estrogenos-sinteticos  

Antiestrogenos: clomifeno y fulvestrant

El clomifeno está aprobado para el tratamiento de la infertilidad en mujeres anovulatorias, y el fulvestrant se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres con progresión de la enfermedad después del tamoxifeno.

Todos estos agentes se unen al sitio de unión del ligando, tanto de ERα como de ERβ y bloquean de forma competitiva la unión de estradiol.

El clomifeno aumenta la secreción de gonadotropina y estimula la ovulación.  El fármaco actúa ampliamente a nivel de la hipófisis para bloquear las acciones inhibidoras del estrógeno sobre la liberación de gonadotropinas provenientes de la glándula o de alguna manera causa que el hipotálamo libere mayores cantidades de GnRH por pulso.

El clomifeno se absorbe bien después de la administración oral; el medicamento y sus metabolitos se eliminan, por lo general, en las heces y en menor medida en la orina.

 Usos terapeuticos: El citrato de clomifeno es un antiestrógeno potente que por lo general se usa para el tratamiento de la anovulación en el marco de un eje hipotalámico-hipofisiario intacto y de una producción de estrógenos adecuada (p. ej., PCOS) o para inducir la superovulación en mujeres con infertilidad inexplicada.

El fulvestrant es un antiestrógeno que se une  a ERα y ERβ con alta afinidad comparable al estradiol, pero reprime la transactivación. Tiene efecto sobre los niveles de proteína ERα, lo que puede explicar la eficacia de fulvestrant en el cáncer de mama resistente al tamoxifeno.  

El fulvestrant se administra mensualmente mediante inyecciones de depósito intramuscular, y se elimina generalmente a través de las heces.

Usos terapeuticos: el fulvestrant puede ser eficaz en mujeres que se vuelven resistentes al taoxifeno. 

Efectos adversos: incluyen los sofocos, los síntomas gastrointestinales, la fatiga cerebral, el dolor de espalda y la faringitis.

Inhibidores de la síntesis de estrógenos

La administración continua de agonistas de GnRH evita la síntesis ovárica de estrógenos. Están disponibles tanto agentes esteroideos (p. ej., formestano y exemestano), como no esteroideos (p. ej., anastrozol, letrozol y vorozol).

Agentes esteroideos, o de tipo I: son análogos de sustratos que actúan como inhibidores suicidas para inactivar de manera irreversible la aromatasa.

Agentes no esteroideos, o de tipo II: interactúan reversiblemente con los grupos hemo de CYP.

Estos agentes pueden usarse como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama; o como medicamentos de segunda línea después del tamoxifeno.

Tienen la ventaja adicional de no aumentar el riesgo de cáncer uterino o el tromboembolismo venoso. Debido a que reducen drásticamente los niveles circulantes y locales de estrógenos, producen sofocos.

Progestinas

Los compuestos con actividades biológicas similares a las de la progesterona se denominan progestinas, agentes progestacionales, progestágenos, progestores, gestágenos o gestógenos. 

Las progestinas incluyen la hormona natural progesterona, derivados de 17α-acetoxiprogesterona en la serie de pregnano; derivados de 19-nortestosterona en la serie de estrano y norgestrel y compuestos relacionados en la serie de gonano.

La progesterona es secretada por el ovario principalmente por el cuerpo lúteo, durante la segunda mitad del ciclo menstrual. La LH que actúa a través de su receptor acoplado a proteína G, estimula la secreción de progesterona durante el ciclo normal.

Acciones fisiológicas

Acciones neuroendocrinas: La progesterona, producida en la fase lútea del ciclo, tiene varios efectos fisiológicos incluida la disminución de la frecuencia de pulsos de GnRH, esta supresión de GnRH es el principal mecanismo de acción de los anticonceptivos que contienen progestina.

Tracto reproductor: La progesterona disminuye la proliferación endometrial, impulsada por estrógenos y conduce al desarrollo de un endometrio secretor, y la disminución abrupta de la progesterona, al final del ciclo, es el principal determinante del inicio de la menstruación. La progesterona es importante par el mantenimiento del embarazo, y también suprime la menstruación.

Glándula mamaria: El desarrollo de la glándula mamaria requiere tanto estrógeno como progesterona. Es importante destacar que la progesterona puede ser responsable del aumento del riesgo de cáncer de mama, asociado con el uso de estrógeno y progestina en mujeres posmenopáusicas.

Efectos metabólicos: La propia progesterona aumenta los niveles de insulina basal y eleva la insulina después de la ingestión de carbohidratos, pero normalmente no altera la tolerancia a la glucosa,  también estimula la actividad de la lipoproteína lipasa y parece mejorar la deposición de grasa.  

Farmacología

La progesterona  está disponibles para uso oral, también está disponible en una solución inyectable de aceite como un gel vaginal; como un DIU de liberación lenta para la anticoncepción, y como un inserto vaginal para la tecnología de reproducción asistida. 

La hormona se metaboliza principalmente en el hígado a metabolitos hidroxilados y sus conjugados de sulfato y glucurónico, que se eliminan en la orina. 

Antiprogestinas y moduladores de receptores de progesterona

Fármaco	Efectos farmacológicos	Usos terapéuticos	Efectos adversos
Mifepristina	• Antagonista competitivo del receptor de ambos receptores de progesterona • Puede retrasar o prevenir la ovulación.	• Interrupción del embarazo temprano	• Sangrado vaginal (dura de 8 a 17 días) • Dolor abdominal, calambres uterinos, náuseas, vómitos y diarreas. • Altas dosis pueden producir insuficiencia suprarrenal
Acetato de uliprisal	• Efectos antiproliferativos en el útero.	• Anticoncepción de emergencia	• Puede provocar dolor de cabeza autolimitado y un poco de dolor abdominal.

Lo que deberías saber sobre la forma sintética de la progestina:

https://helloclue.com/es/articulos/sexo/introduccion-a-las-progestinas

Usos terapéuticos de estrógenos y progestinas

Anticoncepción hormonal

Tipos de anticonceptivos hormonales

Anticonceptivos hormonales	Mecanismo de acción	Efectos adversos
Combinación de anticonceptivos orales	Actúan evitando la ovulación	• efectos cardiovasculares: incluyen hipertensión, infarto de miocardio, apoplejía hemorrágica o isquémica, trombosis venosa y embolia. • Cánceres de mama, hepatocelular y cervical • Efectos endocrinos y metabólicos.
Anticonceptivos sólo de progestina	bloquean la ovulación	• Manchado irregular e impredecible, y de sangrado intermenstral • Dolor de cabeza
Dispositivos intrauterinos	Reacción inflamatoria dentro del endometrio que afecta la viabilidad, la motilidad y la fertilización.	• Perforación uterina en el momento de la inserción del IUD • Enfermedad inflamatoria pélvica • Embarazos ectópicos e intrauterinos rara vez ocurren

Anticoncepción hormonal con estrógenos y progesterona: